Einsatz von maschinellem Lernen zur Bewertung des prognostischen Nutzens radiomischer Merkmale für in

Sep 03, 2023

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7318 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Da tragbare Röntgenaufnahmen des Brustkorbs ein effizientes Mittel zur Triage von Notfallfällen sind, hat ihr Einsatz die Frage aufgeworfen, ob die Bildgebung einen zusätzlichen prognostischen Nutzen für das Überleben von Patienten mit COVID-19 hat. Diese Studie bewertete die Bedeutung bekannter Risikofaktoren für die Krankenhaussterblichkeit und untersuchte den prädiktiven Nutzen radiomischer Texturmerkmale mithilfe verschiedener Ansätze des maschinellen Lernens. Wir stellten schrittweise Verbesserungen der Überlebensprognose fest, indem wir Texturmerkmale nutzten, die aus Röntgenaufnahmen des Brustkorbs abgeleitet wurden, insbesondere bei älteren Patienten oder solchen mit einer höheren Komorbiditätslast. Zu den wichtigen Merkmalen gehörten Alter, Sauerstoffsättigung, Blutdruck und bestimmte Begleiterkrankungen sowie Bildmerkmale im Zusammenhang mit der Intensität und Variabilität der Pixelverteilung. Daher können allgemein verfügbare Röntgenaufnahmen des Brustkorbs in Verbindung mit klinischen Informationen Vorhersagen über die Überlebensergebnisse von Patienten mit COVID-19, insbesondere älteren, kränkeren Patienten, treffen und durch die Bereitstellung zusätzlicher Informationen bei der Krankheitsbehandlung helfen.

COVID-19 hat in den Vereinigten Staaten zu mehr als 85 Millionen Fällen und über einer Million Todesfällen geführt1. Angesichts der anhaltenden Sorge vor künftigen Wiederaufflammen2,3 und im Bemühen, die Behandlung und das Management infizierter Patienten zu verbessern, sind prinzipielle Methoden zur Risikostratifizierung und Überlebensprognose von entscheidender Bedeutung4,5. Frühe Berichte enthielten diagnostische Leitlinien für die Beurteilung von Anomalien im Röntgenbild des Brustkorbs in der Notaufnahme, einschließlich fleckiger oder diffuser retikulonodulärer „Mattglas“-Trübungen (GGOs) und Konsolidierung mit basaler, peripherer und bilateraler Dominanz6,7. Jüngste Studien befürworteten die Verwendung von Röntgenaufnahmen des Brustkorbs zur Einstufung von Patienten mit COVID-198,9 mithilfe von Bewertungssystemen wie dem COVID-spezifischen Brixia-Score, der die Lungenbeteiligung auf einer Skala von 0 bis 18 oder den Prozentsatz der Lungenbeteiligung bewertet10, 11,12. Während automatisierte Ansätze zur Krankheitsklassifizierung eine hohe diagnostische Genauigkeit (> 90 %) erreicht haben13, gibt es aufgrund ihrer hochdimensionalen und heterogenen Natur auch einen Mangel an Forschung, die radiomische Merkmale zur Vorhersage klinischer Ergebnisse für Patienten verwendet, die mit COVID-19 aufgenommen wurden B. Datenunverfügbarkeit14. Der zusätzliche Nutzen solcher Funktionen für die Vorhersage der Krankenhaussterblichkeit über klinische Risikofaktoren hinaus ist weitgehend unbekannt14.

Das Gesundheitssystem der Universität Michigan (oder Michigan Medicine) hat als eines der wichtigsten regionalen Zentren, das die Versorgung von Patienten mit COVID-19 während der Pandemie verwaltet, neben demografischen und klinischen Daten auch eine Fülle von Röntgenbilddaten gesammelt , über die elektronische Gesundheitsakte (EHR)15,16. Tragbare Röntgenaufnahmen des Brustkorbs wurden aufgrund ihrer Verfügbarkeit und Benutzerfreundlichkeit bereits vor der Pandemie routinemäßig zur Überwachung von Patienten eingesetzt, die dringend Pflege bei Michigan Medicine benötigten17. Allerdings wird die Analyse von Röntgenaufnahmen des Brustkorbs durch die Datenstruktur erschwert, insbesondere im Zusammenhang mit COVID-1918. Mithilfe von Techniken des maschinellen Lernens haben wir einen Arbeitsablauf für die Extraktion und Auswahl von Merkmalen aus COVID-bezogenen Röntgenbildern vorgeschlagen. Durch die direkte Nutzung von Überlebensinformationen zerlegt unser Framework Rohbilder in Texturmerkmale und identifiziert diejenigen Merkmale, die am stärksten mit der COVID-19-Mortalität zusammenhängen. Wir verwendeten mehrere Techniken des maschinellen Lernens, um die Vorhersagbarkeit demografischer und klinischer Faktoren sowie der radiomischen Texturmerkmale auf die Krankenhaussterblichkeit zu bewerten, einen primären Endpunkt für Patienten, die mit COVID-1919 ins Krankenhaus eingeliefert werden. Untergruppenanalysen ergaben, dass Röntgenaufnahmen des Brustkorbs einen größeren prognostischen Nutzen für gefährdete (z. B. ältere oder kränkere) Patienten bieten.

Von den 3.313 hospitalisierten Patienten mit Röntgenaufnahmen analysierten wir insgesamt 3.310 Patienten mit anterior-posterioren oder posterior-anterioren Bildern, die klare Ansichten der Lunge lieferten; Ausgeschlossen wurden nur drei Patienten, deren Röntgenbild unklare Ansichten lieferte und nicht analysiert werden konnte. Während der Nachuntersuchung beobachteten wir 590 (17,8 %) Todesfälle im Krankenhaus und 20 (0,6 %) Entlassungen ins Hospiz. Das Durchschnittsalter betrug 61 (Interquartilbereich: 46–73) Jahre, und die Mehrheit der Patienten war männlich (56 %), wobei schwarze Patienten (21 %) im Vergleich zur umliegenden Bevölkerung überrepräsentiert waren. Die mittlere Atemfrequenz betrug 18,8 (17,5–21,7) Atemzüge pro Minute und die mittlere Sauerstoffsättigung betrug 95,5 % (94,0–97,2 %). Es gab einen hohen Anteil an Patienten mit Herzrhythmusstörungen (70 %), Bluthochdruck (70 %) und Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen (70 %) bei der Aufnahme (Beilage E). Das endgültige Modell umfasste sieben radiomische Merkmale und sieben klinische Merkmale.

Wir haben zunächst die Vorhersageleistung der folgenden fünf Algorithmen ausschließlich anhand der klinischen Prädiktoren verglichen. Bei den Algorithmen handelte es sich um das Cox-Proportional-Hazards-Modell20,21, Survival Support Vector Machines22, Random Survival Forests23, Survival Gradient Boosting24 und Ensemble Averaging der ersten vier Algorithmen25. Der durchschnittliche C-Index über einhundert Experimente lag zwischen 78,1 und 80,3 %, wobei die Ensemble-Mittelung die beste Leistung erbrachte. Anschließend verglichen wir die Algorithmen anhand der klinischen und radiomischen Merkmale und stellten fest, dass die Ensemble-Mittelung immer noch die anderen Methoden übertraf und erneut den höchsten durchschnittlichen C-Index von 81,0 % erreichte. Darüber hinaus wurden bei allen fünf Algorithmen schrittweise Verbesserungen beobachtet, die von einem Anstieg des C-Index um 0,5 % (zufällige Überlebenswälder) bis zu einem Anstieg um 2,0 % (Steigerung des Überlebensgradienten; Tabelle 1) reichten. Dies motivierte uns, Untergruppenanalysen durchzuführen, um zu untersuchen, welche Untergruppen von den zusätzlichen Bildfunktionen mehr profitieren würden. siehe den späteren Abschnitt von „Subgruppenanalyse und Risikostratifizierung“.

Abbildung 1a zeigt die Merkmalsbedeutung für die wichtigsten klinischen und bildgebenden Merkmale im Rahmen der fünf Vorhersageansätze. Die wichtigsten klinischen Merkmale waren Alter, Anzeichen von Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen, Atemfrequenz, diastolischer Blutdruck, metastasierter Krebs und solider Tumorkrebs ohne Metastasierung. Zu den wichtigen Bildtexturmerkmalen gehörten Abhängigkeitsungleichmäßigkeit, Zonenentropie, mittlere Pixelintensität, großflächige Betonung hoher Graustufen, maximaler Korrelationskoeffizient, Pixelintensitätskurtosis und robuste mittlere absolute Abweichung. Patienten mit höherer Abhängigkeitsungleichmäßigkeit, Zonenentropie und maximalen Korrelationskoeffizienten wiesen eine größere Heterogenität oder Komplexität in den Texturmustern ihrer Bilder auf. Diejenigen mit einer höheren mittleren Pixelintensität und einer großflächigen Betonung der hohen Graustufen hatten größere Konzentrationen an hohen Graustufenwerten in ihren Bildern, und diejenigen mit einer höheren Pixelintensitäts-Kurtosis und robusten mittleren absoluten Abweichungen hatten mehr Ausreißerwerte in ihren Pixelintensitäten26.

Ergebnisse einer prädiktiven Analyse der Krankenhausmortalität. (a) Durchschnittliche Merkmalsbedeutung klinischer und bildgebender Merkmale basierend auf einhundert Testdatensätzen mit Standardfehlern, sortiert nach der höchsten Merkmalsbedeutung bei der Ensemble-Mittelung. (b) Kaplan-Meier-Kurven für die Krankenhausmortalität, stratifiziert nach Patientenalter und Risikogruppe (definiert durch den mittleren Risikoscore; hohes Risiko = durchgezogen, niedriges Risiko = gestrichelt); Risikobewertungen, die entweder durch klinische oder klinische plus bildgebende Merkmale innerhalb jeder Altersgruppe definiert sind. (c) Kaplan-Meier-Kurven für die Krankenhausmortalität, stratifiziert nach Komorbiditätslast und Risikogruppe (definiert durch den mittleren Risikoscore; hohes Risiko = durchgezogen, niedriges Risiko = gestrichelt); Risikoscores, die entweder durch klinische oder klinische plus bildgebende Merkmale innerhalb jeder Komorbiditätsbelastungsgruppe definiert sind.

Wir passen ein Cox-Regressionsmodell mit den wichtigen Merkmalen an und stellen die Hazard Ratios (HR) und 95 %-Konfidenzintervalle (CI) in Tabelle 2 dar. Höheres Alter (HR: 2,33; 95 %-CI 2,07–2,63), höhere Atemfrequenz (1,41). ; 1,28–1,55) und Hinweise auf Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen (2,57; 1,98–3,34), metastasierten Krebs (1,41; 1,10–1,80) und soliden Tumorkrebs ohne Metastasierung (1,32; 1,03–1,68) waren signifikant mit höheren in assoziiert -Krankenhaussterblichkeit. Umgekehrt waren ein höherer diastolischer Blutdruck (0,81; 0,75–0,88), nie Rauchen (0,46; 0,32–0,67) und früheres Rauchen (0,62; 0,43–0,90) mit einer geringeren Mortalität verbunden. Unter den radiomischen Texturmerkmalen waren eine größere Abhängigkeitsungleichmäßigkeit (1,21; 1,08–1,36), eine großflächige Betonung hoher Graustufen (1,14; 1,04–1,25) und eine mittlere Pixelintensität (1,14; 1,05–1,25) signifikant mit höheren Gefahren verbunden für die Mortalität, während niedrigere maximale Korrelationskoeffizienten (0,91; 0,83–0,99) geringfügig mit höheren Mortalitätsrisiken verbunden waren.

Wir verwendeten die Ensemble-Mittelung, die am prädiktivsten war, um Risikoscores mit und ohne Hinzufügung radiomischer Merkmale zu erstellen. Wir haben verglichen, wie diese Scores Patienten innerhalb bestimmter Untergruppen unterscheiden können, die nach Alter oder Komorbiditätsbelastung definiert sind (Abb. 1b, c). Zwei Erkenntnisse sind erwähnenswert. Erstens könnten die Scores, die nur auf klinischen Indikatoren oder sowohl auf klinischen als auch auf Bildmerkmalen basieren, Patienten gut über alle Untergruppen hinweg unterscheiden und die Nützlichkeit klinischer und Bildmerkmale bei der Profilierung des Patientensterblichkeitsrisikos hervorheben.

Zweitens wurden die Patienten anhand der mittleren Risikowerte, die sowohl anhand klinischer als auch klinischer + radiomischer Merkmale definiert wurden, in „hohes“ und „geringes“ Risiko eingeteilt. Innerhalb bestimmter Untergruppen (z. B. Patienten über 65 Jahre oder Patienten mit sieben oder mehr Komorbiditäten) war die Trennung zwischen den Überlebenskurven der Hoch- und Niedrigrisikopatienten, die durch die Hinzufügung der Bildgebungsmerkmale definiert wurden, deutlicher als die zwischen ihnen diejenigen der Hoch- und Niedrigrisikopatienten, die allein anhand klinischer Merkmale definiert werden. Dies veranschaulicht den zusätzlichen prognostischen Nutzen radiomischer Merkmale in diesen Untergruppen. Im Gegensatz dazu war die Trennung in den anderen Untergruppen nicht so deutlich, z. B. bei Personen unter 65 Jahren oder mit weniger als sieben Komorbiditäten.

Um unsere Ergebnisse zu bestätigen, verglichen wir den Anstieg des C-Index mit der Hinzufügung radiomischer Merkmale zwischen diesen verschiedenen Untergruppen. Tabelle 3 zeigt einen signifikant stärkeren Anstieg des C-Index bei älteren Patienten als bei jüngeren Patienten mit zusätzlichen radiomischen Merkmalen. Bei älteren Patienten stieg der C-Index über die verschiedenen Algorithmen hinweg um 2,3–3,1 %, wenn die Radiomic-Funktionen hinzugefügt wurden. Dieser Anstieg ist klinisch bedeutsam27,28 und deutlich größer (p < 0,001) als der Anstieg von 0,5–1,0 % bei jüngeren Patienten. In ähnlicher Weise wurde bei Patienten mit einer höheren Komorbiditätslast ein Anstieg des C-Index um 1,6–2,5 % erreicht, im Vergleich zu einem Anstieg von 0,2–1,4 % bei Patienten mit einer geringeren Komorbiditätslast. Dieser Anstieg war klinisch bedeutsam und statistisch signifikant (p < 0,01).

In vielen neueren Studien wurde das Potenzial integrativer Modelle für die Entdeckung und Prognose in einem breiten Spektrum klinischer Situationen diskutiert, darunter Brustkrebs29 und Lungenkrebs30, koronare Herzkrankheit31 und Lungenembolien32. Jede dieser Studien hat gezeigt, dass multimodale Vorhersagemethoden, die radiomische und klinische Merkmale kombinieren, eine verbesserte Vorhersageleistung in einer Reihe klinischer Umgebungen ermöglichen. Darüber hinaus deuten neuere Arbeiten darauf hin, dass radiomische Phänotypen aus der medizinischen Bildgebung mit molekularen Phänotypen wie Genomik und Histopathologie verknüpft sind und daher möglicherweise wichtige und klinisch relevante Informationen liefern33,34. In unserem Umfeld spielt die radiologische Bildgebung eine wichtige Rolle bei der Einstufung und Behandlung von Patienten mit COVID-19, da tragbare Röntgenaufnahmen des Brustkorbs ein effizientes und praktisches Mittel zur Triage von Notfallfällen sind. Diese Arbeit befasst sich mit der Frage, ob die Bildgebung einen zusätzlichen prognostischen Nutzen bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19 hat. Wir beobachteten eine leichte Steigerung der Vorhersageleistung mit den zusätzlichen Röntgenfunktionen, was uns dazu motivierte, weiter zu untersuchen, welche Patientenuntergruppen mehr von den zusätzlichen Bildfunktionen profitieren würden.

Bei allen Patienten sahen wir geringfügige Verbesserungen in der Vorhersagegenauigkeit der verglichenen Methoden, stellten jedoch fest, dass ältere Patienten und Patienten mit einer höheren Komorbiditätslast bei der Aufnahme mit den zusätzlichen radiomischen Merkmalen deutlich größere Zuwächse beim C-Index verzeichneten. Obwohl das Ausmaß dieser Verbesserungen relativ gering ist, sind wir uns der potenziellen klinischen Auswirkungen bewusst. Selbst eine geringfügige Erhöhung der Vorhersagegenauigkeit könnte sich positiv auf die Ergebnisse für die Patienten auswirken, indem Ärzten dabei geholfen wird, Hochrisikopatienten zu identifizieren und rechtzeitige Interventionen einzuleiten. Nicht bei jedem Patienten korrelieren die physiologischen Störungen eng mit seinen Bildern35,36; Beispielsweise können jüngere Patienten mit bilateralen peripheren Lungeninfiltraten gut mit Sauerstoff versorgt werden und klinisch in Ordnung erscheinen, während ältere oder kränkere Patienten möglicherweise weniger in der Lage sind, das gleiche Ausmaß an Bildanomalien zu kompensieren. Auch wenn die in unserer Studie ermittelten Messwerte möglicherweise nicht in jedem Fall nützlich sind, können sie doch dabei helfen, festzustellen, welche Patientensubpopulationen zuverlässiger von der Bildgebung als Prädiktor für die Mortalität profitieren können.

Es gibt immer mehr Literatur, die die Verwendung von Bildgebungsdaten für die Mortalitätsprognose im Krankenhaus unterstützt. Kim et al. fanden heraus, dass der Röntgengrad signifikant mit der Dauer des Krankenhausaufenthalts und einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Intubation zusammenhängt7. Garrafa et al. prognostizierten die Krankenhaussterblichkeit mithilfe des COVID-spezifischen Brixia-Scores37, und die Vorhersagekraft ihrer Testdaten lag zwischen 0,52 (logistische Regression) und 0,78 (zufällige Wälder und Gradientenverstärkung), was unseren Ergebnissen nahe kam. Schalekamp et al. bewerteten Röntgenaufnahmen des Brustkorbs auf einer Schweregradskala von null bis acht Punkten38 und entwickelten einen bildbasierten Risikoscore, um eine kritische Erkrankung bei Patienten mit COVID-19 vorherzusagen. Soda et al. modellierten das Patientenüberleben mit klinischen und bildgebenden Merkmalen in einer italienischen Kohorte39 und erzielten eine Genauigkeit von 0,68–0,76 über verschiedene Methoden hinweg nur mit klinischen Informationen und stiegen auf einen Bereich von 0,75–0,77 mit sowohl klinischen als auch bildgebenden Merkmalen, ein Zuwachs ähnlich unserem Bericht. Sie fanden heraus, dass Alter, Sauerstoffsättigung, Atemfrequenz und aktiver Krebs von größter Bedeutung waren, was mit unseren Ergebnissen übereinstimmte.

Es wurde berichtet, dass eine Lungenbeteiligung und der Schweregrad von COVID-19, die durch visuelle Untersuchung der rohen Röntgenbilder beurteilt wurden, einen Hinweis auf die Mortalität haben10,11,12,40. Visuelle Ansätze können jedoch anfällig für Subjektivität und Ungenauigkeit sein. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass Texturmerkmale, die mit Bildheterogenität verbunden sind, klinische Ergebnisse vorhersagen, wenn die visuelle Beurteilung von Bilddaten möglicherweise nicht mit denselben Endpunkten korreliert41. Im Gegensatz dazu bietet unsere Methode ein objektives Mittel zum Extrahieren von Bildmerkmalen zur Unterstützung der Überlebensprognose. Unsere Arbeit befasst sich auch mit der Herausforderung, Bilder variabler Größe zu analysieren, die von Deep-Learning-Algorithmen wie AlexNet42 oder ResNet43 nicht verarbeitet werden können. Anstatt Bilder direkt in die Modelle einzuspeisen, haben wir relevante Texturmerkmale mit maximaler Bilddifferenzierung abgeleitet, um das Überleben von COVID-19 auf der Grundlage eines Standard-Workflows vorherzusagen13,14,44,45,46,47. Diese Texturmerkmale sind möglicherweise auch besser interpretierbar als diejenigen, die aus Deep-Learning-Modellen abgeleitet wurden48.

Darüber hinaus ermöglichte uns unsere Methode, bei der Auswahl der Bildmerkmale Informationen zum Patientenüberleben zu nutzen, was zu einigen interessanten Entdeckungen führte. Wir fanden heraus, dass die mittlere Pixelintensität und die Betonung hoher Graustufen mit großer Abhängigkeit, Merkmale, die größeren Konzentrationen hoher Graustufenwerte in den Bildern entsprechen, wichtige Prädiktoren für das Überleben des Patienten waren. Eine größere Heterogenität der Texturmerkmale, die durch Zonenentropie und Abhängigkeitsungleichmäßigkeit gekennzeichnet ist, war ebenfalls prädiktiv. Diese Erkenntnisse stimmen mit der aktuellen Literatur überein. Ähnlich wie unsere Ergebnisse haben beispielsweise Varghese et al. zeigte die Bedeutung bestimmter Texturmerkmale erster und zweiter Ordnung, nämlich Histogramm und Intensität, gefolgt von der Graustufen-Größenzonenmatrix und der Graustufen-Kookkurrenzmatrix, für die Vorhersage der Auslastung der Intensivstation, der Intubation und des Todes49. Iori et al. identifizierte wichtige Texturmerkmale, einschließlich Entropie und Abhängigkeitsungleichmäßigkeit, für die Mortalitätsvorhersage50.

Wir haben festgestellt, dass Vorhersagen für bestimmte Untergruppen von Patienten stärker von der Hinzufügung dieser radiomischen Merkmale profitierten. Insbesondere bei älteren (> 65 Jahren) Patienten und Patienten mit einer höheren Komorbiditätslast (> median 7/29 Komorbiditäten) wurde eine stärkere Verbesserung der Überlebensprognose beobachtet. Unsere Ergebnisse stimmen mit früheren Erkenntnissen überein, dass die Schwere der Erkrankung in den Bildern mit der Komorbiditätsbelastung und dem Alter zusammenhängt51,52,53, was darauf hindeutet, dass radiomische Merkmale von älteren oder kränkeren Patienten wahrscheinlich mehr überlebensrelevante Informationen enthalten. Im Gegensatz dazu haben jüngere oder gesündere Patienten ein geringeres Sterberisiko, sodass die zusätzlichen radiomischen Merkmale ihre Prognose nicht wesentlich verbessern54.

Wir weisen auf einige Einschränkungen und Bereiche zukünftiger Arbeit für die aktuelle Studie hin. Erstens wurden nur Krankenhausaufenthalte bei Michigan Medicine in die Analyse einbezogen, was möglicherweise die Generalisierbarkeit der Ergebnisse einschränkte. Unser Arbeitsablauf bietet jedoch einen allgemeinen und nützlichen Rahmen für die Analyse von EHR-Daten mit Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, und unsere Ergebnisse können Hypothesen für umfangreichere Untersuchungen und möglicherweise auch für andere Krankheitsbereiche generieren. Da bei älteren Patienten und Patienten mit einer höheren Komorbiditätslast eine gewisse Verbesserung beobachtet wurde, ist eine externe Validierung erforderlich, um diese Ergebnisse und ihre klinische Bedeutung zu bestätigen. Weitere Untersuchungen sind außerdem erforderlich, um die Optimalität unserer Techniken zur Merkmalsextraktion und des Screenings sowie die Vorhersagegenauigkeit unseres Ansatzes im Vergleich zur klinischen Standardpraxis zu bewerten. Wir haben klinische Prädiktoren ausgewählt, von denen bekannt ist, dass sie auf der Grundlage der klinischen Praxis und der aktuellen Literatur eine Verschlechterung der COVID-19-Ergebnisse vorhersagen. Allerdings können sich die als wichtig angesehenen Risikofaktoren je nach Einrichtung mit unterschiedlichen und komplexen Patientenpopulationen unterscheiden. Um darüber hinaus zu beurteilen, ob unser vorgeschlagener computergestützter multimodaler Ansatz die medizinische Praxis verbessern kann, wäre ein nächster Schritt die Entwicklung einer Studie, in der die aus unserem Modell generierten Vorhersagen mit denen von Ärzten auf der Grundlage eines gemeinsamen Datensatzes verglichen werden von Bildgebung und klinischen Merkmalen. Dieser Fokusgruppenansatz wäre ein wichtiger nächster Schritt in der Fortsetzung und Validierung der aktuellen Arbeit. Schließlich können Vergleiche mit anderen automatisierten Ansätzen wie Deep Learning zusätzliche Benchmarks für die Genauigkeit der vorgeschlagenen Methode liefern.

Zweitens kann es wie bei den meisten EHR-Studien zu einer inhärenten Selektionsverzerrung bei denjenigen kommen, die sich bei Michigan Medicine vorstellen und anschließend wegen Komplikationen im Zusammenhang mit COVID-19 aufgenommen werden. Es können kausale Inferenzansätze untersucht werden, um beobachtbare und nicht beobachtbare Störfaktoren anzugehen. Drittens ließen sich die bei der Aufnahme festgestellten Komorbiditäten nicht von chronischen Erkrankungen vor der Infektion unterscheiden. Es sind eingehendere Arbeiten erforderlich, um die Chronologie dieser Erkrankungen zu erklären. Darüber hinaus wurden komorbide Zustände über IDC-10-Codes auf der Grundlage von Quan et al.55 ermittelt. An unserer Einrichtung werden Diagnosen mit zugehörigen ICD-10-Codes in der Regel zunächst bei der Aufnahme in die elektronische Patientenakte eingegeben und später im Nachhinein bestätigt. Allerdings kann es sowohl in unserer Studie als auch allgemein in anderen Einrichtungen zu administrativen Verzögerungen bei der Kodierung dieser Erkrankungen nach der ersten Begegnung eines Patienten kommen. Dies erfordert möglicherweise geeignete Alternativen zur Identifizierung von Komorbiditäten, insbesondere für die in unserem endgültigen Modell enthaltenen Erkrankungen. Beispielsweise wiesen die Patienten in unserer Studienpopulation, die allgemein wegen Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen indiziert waren, Ungleichgewichte auf, die den Bereich von Natrium und Kalium, Azidose, Alkalose und Volumenmangel umfassten, die miteinander zusammenfielen und die COVID-19-Ergebnisse verschlechterten. Eine alternative Strategie zur Identifizierung solcher Erkrankungen wäre die Kennzeichnung von Patienten anhand abnormaler Blut- und Urin-Laborwerte, z. B. erhöhter Natrium- und/oder Osmolalitätswerte im Urin, die möglicherweise leichter verfügbar sind. Beim aktuellen Stand der Methode stellt dies jedoch eine potenzielle Einschränkung für die unmittelbare Anwendbarkeit der Methode in anderen praktischen klinischen Umgebungen dar.

Schließlich ist die Mortalität oft ein wichtiger Endpunkt für die Identifizierung von Patienten, bei denen ein hohes Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht oder die möglicherweise eine genauere Überwachung und aggressivere Interventionen benötigen. Da COVID-19 jedoch vielfältige Erscheinungsformen aufweist und viele klinische Anomalien mit sich bringt, sollte die Mortalität nicht isoliert betrachtet werden, und bei der klinischen Erstellung sollten zusätzliche patientenzentrierte Ergebnisse wie die patientenspezifische Lebensqualität und Pflege berücksichtigt werden Entscheidungen56,57.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das tragbare Röntgenthorax ein wertvolles Instrument zur Überwachung und Steuerung der Versorgung von Patienten mit COVID-19 ist. Diese Studie ergab, dass Muster der COVID-19-Lungenerkrankung, die auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs identifiziert wurden, prädiktiv für die Überlebensergebnisse von Patienten sind, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und signifikant mit ihnen zusammenhängen. Multimodale Vorhersagemodelle können im Vergleich zum klinischen Risikofaktor allein zu geringfügigen Verbesserungen des prognostischen Werts führen. Weitere Untersuchungen zum Verständnis der klinischen und biologischen Grundlagen dieser Verbesserung sind erforderlich, um zusätzliche Informationen für die Behandlung von Patienten mit COVID-19 bereitzustellen.

Hierbei handelte es sich um eine prognostische Analyse von Patienten, die (1) zwischen dem 10. März 2020 (dem Datum des ersten Falles in diesem Bundesstaat) und dem 31. März 2022 (dem Stichtag der veröffentlichten EHR-Daten) in Michigan Medicine aufgenommen wurden (2). ) positiv auf COVID-19 getestet wurden oder mit einer positiven Diagnose überwiesen wurden und (3) bei denen mindestens ein COVID-bezogenes Röntgenbild des Brustkorbs angefertigt wurde. Wir haben uns auf Patienten mit Röntgenaufnahmen konzentriert, da Patienten ohne Bildgebung im Allgemeinen viel jünger und gesünder waren und Bilder für die Patientenselektion und die Ressourcenverwaltung wertvoll sind58. Unser Ergebnis war die Zeit von der Aufnahme bis zum Tod im Krankenhaus, zensiert durch die Entlassung oder das Ende der Studie. Die Entlassung wurde als zensierendes Ereignis angesehen, mit Ausnahme der Entlassung ins Hospiz, da die mittlere Überlebenszeit dieser Patienten weniger als 30 Tage nach der Entlassung betrug. Da es sich um einen starken Vorläufer des Todes handelte, betrachteten wir sowohl den Tod im Krankenhaus als auch die Entlassung ins Hospiz als Misserfolgsereignisse (siehe Anhang A).

Aus der EHR-Datenbank haben wir eine Reihe demografischer, sozioökonomischer und klinischer Risikofaktoren extrahiert und erstellt (siehe Beilage B), die in der Literatur als mit COVID-19 in Zusammenhang stehend identifiziert wurden59,60,61,62,63,64,65,66 ,67,68,69,70,71,72. Zu den Patientendemografien gehörten Alter, Geschlecht, Rasse (schwarz oder nicht-schwarz), ethnische Zugehörigkeit (hispanisch oder nicht-hispanisch), Raucherstatus, Alkoholkonsum und Drogenkonsum. Da sozioökonomische Faktoren auf Patientenebene nicht verfügbar waren, haben wir vier zusammengesetzte sozioökonomische Kennzahlen auf der Ebene der US-Volkszählungsbezirke basierend auf den Wohnorten der Patienten erstellt. Diese zusammengesetzten Werte, die Wohlstand, Benachteiligung, Konzentration ethnischer Einwanderer und Bildung messen, wurden als der Anteil der Erwachsenen definiert, die das entsprechende Kriterium innerhalb eines Zählbezirks erfüllen73,74,75, und wurden weiter nach Quartilen kategorisiert. Für jede der neunundzwanzig in der Literatur häufig verwendeten Komorbiditätszustände55,76,77,78 haben wir einen binären Indikator definiert, um anzuzeigen, ob dem Patienten bei der Aufnahme ein ICD-10-Code zugeordnet war. Schließlich führten wir innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme physiologische Messungen durch, darunter Body-Mass-Index (kg/m2), Sauerstoffsättigung, Körpertemperatur, Atemfrequenz, diastolischer und systolischer Blutdruck sowie Herzfrequenz.

Da für einen Patienten möglicherweise mehrere Röntgenaufnahmen angefertigt wurden, wählten wir diejenige aus, die dem Zeitpunkt der Aufnahme am nächsten lag, und untersuchten deren Rolle bei der Vorhersage des Überlebens des Patienten. Wir haben jedes Bild zunächst gemäß der in Abb. 2 dargestellten Pipeline vorverarbeitet. Zunächst haben wir vor der Merkmalsextraktion und -auswahl nur die Bilder beibehalten, die von der anterior-posterioren oder posterior-anterioren Position aufgenommen wurden, um die Ausrichtung der Bilder zu gewährleisten vergleichbar sein. Anschließend haben wir diese Bilder normalisiert, sodass die Pixelintensitäten jedes Bildes einem Standardbereich von 0 (Schwarz) bis 255 (Weiß) Einheiten entsprachen. Wir haben außerdem den Histogrammausgleich verwendet, um den Kontrast der Bilder zu verbessern79.

Bildvorverarbeitungsverfahren. Flussdiagramm der Vorverarbeitungsschritte von (1) Rohbildauswahl, (2) Pixelnormalisierung, (3) Histogrammausgleich, (4) Merkmalsextraktion und (5) Merkmalsauswahl.

Im Großen und Ganzen gibt es zwei mögliche Ansätze zur Merkmalsextraktion: (1) Methoden der künstlichen Intelligenz, die Merkmalsdarstellungen automatisch aus den Daten lernen, und (2) technische Texturmerkmale. Obwohl Deep Learning nachweislich eine hohe prognostische Genauigkeit aufweist, sind erlernte Merkmale schwer zu interpretieren, nicht standardisiert und häufig nicht reproduzierbar, was sich auf ihre Zuverlässigkeit auswirken kann80. Daher haben wir ein Standardpanel technischer Texturmerkmale gemäß dem PyRadiomics-Workflow47,81 extrahiert. Konkret haben wir sechs verschiedene Filter (z. B. unterschiedliche Transformationen) auf die vorverarbeiteten Bilder angewendet, um zusätzliche Informationen (z. B. an Kanten oder Grenzen) zu erfassen und verschiedene Bildtypen (z. B. Form) abzuleiten47. Aus den sieben Bildfiltern (Original + sechs Transformationen) haben wir aus jedem Bild sieben Merkmalsklassen extrahiert47,82,83,84, was zu 1311 möglichen Bildmerkmalen führte. Um eine kurze Liste prädiktiver klinischer und bildgebender Merkmale zu erhalten, führten wir ein Merkmalsscreening durch, indem wir Cox-Proportional-Hazards-Modelle21 für jedes Merkmal einzeln anpassten und die signifikanten Merkmale auf dem 0,05-Niveau behielten. Schließlich wählten wir die Merkmale mit der höchsten Merkmalsbedeutung aus und erhielten ein endgültiges Cox-Modell, das die angepassten Zusammenhänge wichtiger klinischer und radiomischer Merkmale mit der Mortalität im Krankenhaus quantifizierte85. Wir haben den Konkordanzindex (C-Index) verwendet, um die Vorhersagekraft von Modellen zu bewerten27,28 (siehe Anhang C). Diese Studie wurde vom Michigan Medicine Institutional Review Board (HUM00192931) genehmigt, das auf der Grundlage einer Sekundäranalyse nicht identifizierter Datensätze auf eine Einwilligung nach Aufklärung verzichtete. Alle Analysen wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Wir haben fünf Risikovorhersagealgorithmen implementiert, nämlich das Cox-Proportional-Hazards-Modell21, Survival Support Vector Machines22, Random Survival Forests23,86, Survival Gradient Boosting24 und Ensemble Averaging der ersten vier Algorithmen25. Das Cox-Modell, die am weitesten verbreitete Methode in der Überlebensanalyse, geht von einer Risikofunktion aus, die in den Prädiktoren linear ist. Überlebensunterstützungsvektormaschinen22 können nichtlineare Beziehungen berücksichtigen. Sowohl zufällige Überlebenswälder als auch die Erhöhung des Überlebensgradienten kombinieren mehrere Vorhersagen einzelner Überlebensbäume, um eine aussagekräftigere Vorhersage zu erzielen23,24,86,87. Die Ensemble-Mittelung kombiniert Vorhersagen aus mehreren Modellen, um eine gewünschte Ausgabe zu erzeugen, und ist oft leistungsfähiger als einzelne Modelle, indem sie deren Fehler ausmittelt25. In Anhang D werden diese Methoden detailliert beschrieben.

Wir verwendeten eine Kreuzvalidierung, um die Vorhersagekraft jeder Methode unvoreingenommen abzuschätzen. Wir teilen die Daten nach dem Zufallsprinzip in 80 % Trainings- und 20 % Teststichproben auf und behalten dabei den Anteil der Ereignisse in der gesamten Stichprobe innerhalb jeder Aufteilung bei. Anschließend trainierten wir die verschiedenen Vorhersagemodelle mithilfe der Trainingsbeispiele und berechneten den C-Index mithilfe der Testbeispiele. Wir haben den gleichen Vorgang einhundert Mal wiederholt und einen Durchschnitt des C-Index ermittelt, um eine unvoreingenommene Schätzung des C-Index für jede Methode zu erhalten88,89. Wir haben jede Methode mit den demografischen und klinischen Prädiktoren angewendet und anschließend radiomische Merkmale hinzugefügt, um ihren inkrementellen prognostischen Nutzen über den C-Index zu bewerten. Unter Verwendung der Ensemble-Mittelung, die am aussagekräftigsten war (siehe Abschnitt „Ergebnisse“), entwickelten wir einen Risikoscore zur Vorhersage der Krankenhaussterblichkeit und klassifizierten Patienten in Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko, wobei wir den Medianscore als Grenzwert verwendeten.

Abschließend beschreiben wir detailliert den Variablenauswahlprozess für die Erstellung eines endgültigen Cox-Modells. Wir haben klinische Merkmale und Bildmerkmale auf der Grundlage ihrer Bedeutung für die Vorhersage ausgewählt, definiert durch die absolute Abnahme des C-Index mit der „Entfernung“ des betreffenden Merkmals aus den Daten90. Dazu haben wir die Daten zufällig in 80 % Trainings- und 20 % Teststichproben aufgeteilt, das Modell an die Trainingsdaten angepasst und die Merkmalsbedeutung anhand der Testdaten berechnet (Ergänzung D.6). Wir wiederholten das gleiche Verfahren einhundert Mal, wählten aus diesen hundert Experimenten die Merkmale aus, die (im Durchschnitt) am wichtigsten waren, und schlossen sie in eine multivariable Cox-Regression ein, um ihre statistischen Zusammenhänge mit der Krankenhaussterblichkeit zu bewerten. Die gesamte Datenverarbeitung und -analyse wurde mit Python (Version 3.8.8), NumPy (Version 1.20.1) und scikit-survival (Version 0.17.2) durchgeführt.

Wir haben verschiedene Untergruppen untersucht, um zu beurteilen, wie sich die Vorhersageleistung des Modells durch die hinzugefügten radiomischen Merkmale verbessert. Da Alter und Komorbiditätsbelastung unter den klinischen Faktoren für das Überleben am relevantesten waren, haben wir Patientenuntergruppen berücksichtigt, die nach Alter (> vs. ≤ 65 Jahre) bzw. Anzahl der Komorbiditäten bei Aufnahme (> vs. ≤ Median sieben Komorbiditäten) definiert sind. Wir haben die Änderung der Vorhersageleistung durch die Hinzufügung radiomischer Merkmale zwischen verschiedenen Untergruppen verglichen.

Diese Studie wurde vom Michigan Medicine Institutional Review Board (HUM00192931) genehmigt, das auf der Grundlage einer Sekundäranalyse nicht identifizierter Datensätze auf eine Einwilligung nach Aufklärung verzichtete. Alle Analysen wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Die in dieser Studie verwendeten Datensätze sind nicht öffentlich verfügbar, da eine Genehmigung des institutionellen Prüfungsausschusses als an die University of Michigan angeschlossener Forscher durch die Precision Health Initiative des University of Michigan Health System (d. h. Michigan Medicine) erforderlich ist. Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an [email protected].

Der gesamte Code, der zur Erstellung der in dieser Arbeit gefundenen Ergebnisse verwendet wurde, wurde unter https://github.com/YumingSun/COVID_Imaging_Prediction öffentlich zugänglich gemacht.

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Wir danken Dr. Brahmajee Nallamothu für die Leitung der Entwicklung und Kuratierung von DataDirect, einer neu eingeführten, GPU-basierten Analyseplattform im Rahmen der Michigan Medicine Precision Health Initiative. Wir danken Anisa Driscoll und Cinzia Smothers für ihre kontinuierliche analytische Unterstützung in Bezug auf Datenbankmanagement, Datenverarbeitung und Nutzung der DataDirect-Plattform. Darüber hinaus möchten wir Dr. Hamid Usefi und zwei Gutachtern für ihre aufschlussreichen Kommentare und Vorschläge danken, die der Überarbeitung dieses Manuskripts zugute gekommen sind.

National Institutes of Health, National Cancer Institute gewähren R01-CA249096-01A1 (YL).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Yuming Sun und Stephen Salerno.

Abteilung für Biostatistik, University of Michigan, 1415 Washington Heights, Ann Arbor, MI, 48109, USA

Yuming Sun, Stephen Salerno, Xinwei He, Ziyang Pan, Eileen Yang, Chinakorn Sujimongkol, Jiyeon Song, Peisong Han, Jian Kang und Yi Li

Abteilung für Umweltgesundheit und Epidemiologie, Harvard TH Chan School of Public Health, 677 Huntington Avenue, Boston, MA, 02115, USA

Xinan Wang & David C. Christiani

Abteilung für Lungen- und Intensivpflege, Abteilung für Innere Medizin, University of Michigan Medical School, 1500 East Medical Center Drive, Ann Arbor, MI, 48109, USA

Michael W. Sjoding

Abteilung für Radioonkologie, University of Michigan Rogel Cancer Center, 1500 East Medical Center Drive, Ann Arbor, MI, 48109, USA

Shruti Jolly

Abteilung für Lungen- und Intensivpflege, Abteilung für Innere Medizin, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Boston, MA, 02114, USA

David C. Christiani

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Konzeptualisierung: YS, SS, PH, JK, YL Methodik: YS, SS, XW, PH, JK, MWS, SJ, DCC, YL Untersuchung: YS, SS, XH, ZP, EY, CS, JS, XW Visualisierung: YS , SS-Betreuung: XW, PH, JK, MWS, SJ, DCC, YL Schreiben – Originalentwurf: YS, SS, XH, YL Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung: YS, SS, , PH, JK, MWS, SJ, DCC, YL

Korrespondenz mit Yi Li.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

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Eingegangen: 29. September 2022

Angenommen: 03. Mai 2023

Veröffentlicht: 05. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34559-0

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